در جریان ساخت مغز، نورونهای تازه شکلگرفته باید مسیر دشواری را در میان بافتهای متراکم مغز طی کنند تا به مقصد نهایی خود در قشر مخ (Cerebral Cortex) برسند؛ جایی که در نهایت به بخشی از شبکه پیچیده ارتباطی مغز تبدیل میشوند. این سلولها در طول این سفر مجبورند از شکافهای بسیار باریکی میان رشتههای عصبی و سلولهای مجاور عبور کنند؛ فرآیندی که تاکنون تصور میشد تنها یک جابهجایی فیزیکی ساده باشد.
اما پژوهش جدیدی که در نشریه معتبر Nature منتشر شده، نشان میدهد این مسیر دشوار پیامد غیرمنتظرهای نیز دارد. محققان مؤسسه علوم یکپارچه سلول و مواد دانشگاه کیوتو (WPI-iCeMS) به همراه پژوهشگران چند مرکز علمی دیگر دریافتند نورونهای در حال مهاجرت به طور طبیعی دچار آسیبهای قابل توجهی در DNA خود میشوند.
بر اساس این مطالعه، سلولهای عصبی هنگام حرکت در بافت در حال رشد مغز، دچار شکست دو رشتهای DNA یا Double-Strand Breaks میشوند؛ یکی از شدیدترین انواع آسیبهای ژنتیکی که در آن هر دو رشته مارپیچ DNA به طور همزمان بریده میشوند.
اگرچه چنین آسیبی معمولا با بروز جهشهای ژنتیکی، اختلال عملکرد سلولها یا حتی مرگ سلولی همراه است، اما پژوهشگران دریافتند این اتفاق در حقیقت بخشی طبیعی از فرآیند ساخت مغز محسوب میشود و در مغز سالم، سیستمهای ترمیم DNA این آسیبها را به سرعت برطرف میکنند؛ پیش از آنکه مشکلی جدی ایجاد شود.
«مینکو کنگاکو»، استاد WPI-iCeMS و سرپرست این تحقیق، میگوید: “به نظر میرسد مغز در حال رشد طی روند تکامل، توانایی تحمل و ترمیم بسیار مؤثر آسیبهای واردشده به نورونها را به دست آورده است. اما شناخت محدودیتهای این توانایی و بررسی اینکه اگر فرآیند ترمیم کامل انجام نشود چه اتفاقی رخ میدهد، میتواند ما را به درک بهتر بسیاری از بیماریهای عصبی نزدیکتر کند.”
آسیب DNA هنگام مهاجرت نورونها
برای اینکه پژوهشگران بتوانند علت ایجاد این آسیب را بهتر بررسی کنند، شرایطی مشابه مغز در حال رشد را در آزمایشگاه شبیهسازی کردند.
آنها نورونها را از میان کانالهای میکروسکوپی بسیار باریکی عبور دادند که فضای محدود موجود در بافت مغز در حال رشد را تقلید میکرد.
در طول این آزمایش، محققان با استفاده از نشانگرهای فلورسنت توانستند ایجاد شکستهای دو رشتهای DNA را به صورت مستقیم مشاهده کنند.
نتایج نشان داد درست زمانی که نورونها در حال عبور از این کانالهای باریک هستند، آسیبهای ژنتیکی ظاهر میشوند. اما پس از خروج سلولها از کانال، روند ترمیم به سرعت آغاز میشود و آثار این آسیبها به تدریج از بین میرود.
بررسیها نشان داد بیشتر شکستهای ایجادشده ظرف کمتر از ۲۴ ساعت ترمیم میشوند و نورونها بدون هیچ اختلالی به فعالیت طبیعی خود ادامه میدهند.
آنزیمی که هم محافظ DNA است و هم عامل آسیب
پژوهشگران پس از بررسی دقیقتر دریافتند منشأ اصلی این آسیبها آنزیمی به نام Topoisomerase IIβ است.
این آنزیم در شرایط عادی وظیفه بسیار مهمی بر عهده دارد. هنگام انجام فعالیتهای روزمره سلول، مولکول DNA دچار پیچخوردگی و تنش مکانیکی میشود و Topoisomerase IIβ برای رفع این فشارها، به صورت موقت رشتههای DNA را برش داده و سپس دوباره آنها را به یکدیگر متصل میکند.
پژوهشگران برای توضیح این فرآیند از مثال جالبی استفاده کردهاند. فرض کنید یک کابل بلند به شدت گره خورده است. برای باز کردن پیچخوردگیها، آن را در نقطهای قطع میکنید، گرهها را باز کرده و سپس دوباره دو سر کابل را به هم متصل میکنید.
این دقیقا همان کاری است که این آنزیم درون سلول انجام میدهد. اما زمانی که نورونها هنگام ساخت مغز مجبور میشوند از میان فضاهای بسیار تنگ عبور کنند، فشار مکانیکی زیادی به DNA وارد میشود.
در چنین شرایطی، آنزیم Topoisomerase IIβ گاهی در میانه فرآیند اتصال مجدد گیر میکند و بخشی از DNA برای مدتی شکسته باقی میماند.
در ادامه، سلول برای ترمیم این آسیب از سامانهای به نام Non-Homologous End Joining (NHEJ) استفاده میکند که دو انتهای شکسته DNA را دوباره به یکدیگر متصل میکند.
چرا نورونها سالم میمانند اما سلولهای سرطانی آسیب میبینند؟
یکی از بخشهای جالب این تحقیق، مقایسه نورونها با سلولهای سرطانی بود. پژوهشگران همان آزمایش عبور از کانالهای باریک را روی سلولهای سرطانی نیز انجام دادند.
نتایج نشان داد اگرچه در سلولهای سرطانی نیز شکست DNA رخ میدهد، اما ماهیت این آسیب کاملا متفاوت است.
در سلولهای سرطانی، آسیبهای ژنتیکی به صورت تصادفی در سراسر ژنوم ایجاد میشوند و همین موضوع میتواند عملکرد طبیعی سلول را مختل کرده یا حتی باعث مرگ آن شود. اما در نورونها شرایط متفاوت است.
شکستهای DNA عمدتا در بخشهایی از ژنوم رخ میدهند که نقش مستقیمی در فعالیت ژنهای حیاتی ندارند. در نتیجه، ژنهای ضروری تا حد زیادی از آسیب در امان میمانند و سلولهای عصبی میتوانند حتی با وجود این آسیب موقت، عملکرد طبیعی خود را حفظ کنند.
این ویژگی احتمالا یکی از سازوکارهای مهم تکاملی برای حفظ سلامت نورونها در طول فرآیند ساخت مغز است.
اگر ترمیم DNA انجام نشود چه اتفاقی میافتد؟
برای بررسی اهمیت سیستم ترمیم DNA، پژوهشگران آزمایش دیگری نیز انجام دادند. آنها موشهایی را به صورت ژنتیکی مهندسی کردند که نورونهای تازه تشکیلشده در مخچه آنها فاقد آنزیمی به نام Ligase 4 بودند.
Ligase 4 یکی از مهمترین آنزیمهایی است که در ترمیم شکستهای دو رشتهای DNA نقش دارد. جالب اینکه این موشها در ابتدای زندگی کاملا طبیعی به نظر میرسیدند و هیچ ناهنجاری آشکاری در رشد آنها مشاهده نشد.
اما با رسیدن به دوران بلوغ، به تدریج دچار مشکلات خفیف تعادل شدند؛ مشکلاتی که با افزایش سن شدت بیشتری پیدا میکرد. پژوهشگران میگویند این علائم شباهت زیادی به برخی بیماریهای انسانی دارد که در آنها بیثباتی ژنوم موجب اختلال عملکرد مخچه میشود.
این یافته نشان میدهد حتی اگر آسیبهای DNA در دوران ساخت مغز در ابتدا مشکل خاصی ایجاد نکنند، ترمیم ناقص آنها ممکن است سالها بعد خود را به صورت اختلالات عصبی نشان دهد.
این کشف چه تأثیری بر شناخت بیماریهای مغزی دارد؟
به اعتقاد پژوهشگران، نتایج این مطالعه نشان میدهد شکستن و ترمیم DNA نقش بسیار مهمتر از آنچه تاکنون تصور میشد در زیستشناسی مغز ایفا میکند.
اکنون دانشمندان قصد دارند بررسی کنند که آیا همین تغییرات کوچک ژنتیکی که هنگام مهاجرت نورونها ایجاد میشوند، میتوانند باعث تفاوت میان نورونهای مختلف شوند یا خیر.
همچنین این احتمال مطرح شده است که این تغییرات شاید در بروز بیماریهای عصبی دوران رشد یا حتی بیماریهای تحلیلبرنده مغز در سنین بالاتر نیز نقش داشته باشند.
پروفسور کنگاکو در پایان میگوید: “این یافته نگاه ما را نسبت به ژنوم نورونها تغییر میدهد. همه نورونها از یک DNA یکسان منشأ میگیرند، اما آسیب و ترمیم DNA در طول این سفر مکانیکی کوتاه میتواند تفاوتهای ژنتیکی بسیار کوچکی میان نورونهای مختلف ایجاد کند. شاید بخشی از تاریخچه زندگی هر نورون، در نهایت در ژنوم همان سلول ثبت شود.”
این کشف نشان میدهد فرآیندی که زمانی صرفا یک حرکت ساده سلولهای عصبی در نظر گرفته میشد، در واقع مجموعهای پیچیده از فشارهای مکانیکی، آسیبهای کنترلشده ژنتیکی و ترمیم دقیق DNA است؛ فرآیندی که بدون آن ساخت مغز سالم و شکلگیری شبکه پیچیده نورونهای انسان ممکن نخواهد بود. همچنین این یافته میتواند راه را برای درک بهتر بیماریهای عصبی و توسعه روشهای درمانی نوین در آینده هموار کند.
