دارویی جدید برای نارسایی قلبی

مطالعه اخیر منتشر شده در Nature Cardiovascular Research چندین هدف دارویی امیدوارکننده برای نارسایی قلبی (HF) و زیرگروه های بالینی آن را شناسایی می کند.

درمان HF و انواع فرعی آن

با هر ضربان قلب، قلب 50 تا 70 درصد از حجم خون موجود در بطن چپ را به سایر اندام‌های بدن پمپ می‌کند که به آن حجم تخلیه بطن چپ (LVEF) می‌گویند.

LVEF برای طبقه بندی زیرگروه های بالینی نارسایی قلبی استفاده می شود. در حالی که HF با کسر جهشی کاهش یافته (HFrEF) زمانی رخ می دهد که LVEF یک فرد کمتر یا مساوی 40٪ باشد، نارسایی قلبی با کسر جهشی حفظ شده (HFpEF) زمانی رخ می دهد که LVEF بزرگتر یا مساوی 50٪ باشد.

برآوردهای کنونی نشان می دهد که حدود 64 میلیون نفر در سراسر جهان مبتلا به HF هستند. علیرغم در دسترس بودن چندین روش درمانی برای HF، که برخی از آنها شامل آنتاگونیست های آلدوسترون، مسدودکننده های بتا و دیورتیک ها هستند، اکثر درمان های موجود، به جز مهارکننده های سدیم گلوکز 2 (SGLT-2)، در مدیریت HFrEF محدود هستند.

در مورد مطالعه

در مطالعه حاضر، محققان از ترکیبی از داده های ژنتیک انسانی، پروتئومیکس و رونویسی برای شناسایی اهداف دارویی بالقوه برای نارسایی قلبی و زیرگروه های بالینی آن استفاده می کنند. تصادفی سازی مندلی (MR) برای شناسایی پروتئین هایی که به طور علّی با ایجاد HFpEF و HFrEF مرتبط هستند، استفاده شد.

MR یک روش آماری است که برای ارزیابی اثرات علی عوامل خطر بر بیولوژی و بیماری انسان استفاده می شود. به طور خاص، این رویکرد از انواع ژنتیکی یک عامل خطر خاص برای تعیین تأثیر علت آن عامل خطر بر توسعه بیماری استفاده می کند. از آنجایی که انواع ژنتیکی به طور تصادفی از والدین به فرزندانشان به ارث می رسد، احتمالاً با عوامل مخدوش کننده مرتبط نیستند.

در مطالعه حاضر، یک MR سیستماتیک برای داده‌های به‌دست‌آمده از 27،799 بیمار HFrEF و 25،579 HFpEF در سه مطالعه کوهورت اصلی شامل خطر Fenland، deCODE، و آترواسکلروز در جوامع (ARIC) اعمال شد. در مجموع 4988 پروتئین منحصر به فرد انسانی از این نمونه ها اندازه گیری شد و با انواع ژنتیکی مرتبط با سطوح این پروتئین ها همبستگی داشت.

برای هر ژنی که به طور قابل توجهی با هر یک از زیرگروه‌های بالینی HF همبستگی داشت، یک پروفایل هدف درمانی ابداع شد که اثربخشی درمانی، ایمنی هدف، تازگی مکانیسم بیولوژیکی، داروپذیری و مکانیسم عملکرد پیش‌بینی‌شده ژن را نیز در نظر گرفت. این پروفایل توسط داده‌های مدل‌های موش‌های ناک اوت، انواع احتمالی از دست دادن عملکرد از Biobank بریتانیا، و پارامترهای تصویربرداری تشدید مغناطیسی قلبی (MRI) پشتیبانی می‌شود.

• آزمایش خون جدیدی که سرطان پانکراس را خیلی زودتر از شروع علایم، نشان میدهد

یافته های مطالعه

تجزیه و تحلیل MR منجر به شناسایی 70 و 10 ژن هدف برای HFrEF و HFpEF شد که 49 و 9 مورد از آنها قبلاً گزارش نشده بودند. برخی از ژن های شناخته شده کاردیومیوپاتی که شناسایی شدند عبارتند از: آسیتینین آلفا 2 (ACTN2)، فیلامین C (FLNC)، Ras مانند بدون CAAX 1 (RIT1) و سارکوگلیکان دلتا (SGCD).

چندین مرحله کنترل کیفیت در تجزیه و تحلیل گنجانده شد تا اطمینان حاصل شود که یافته های MR قوی هستند و تحت تأثیر عوامل مخدوش کننده خاصی مانند عدم تعادل پیوند یا سوگیری ابزار ضعیف قرار نمی گیرند. به عنوان مثال، 42 ژن شواهد قوی از هم‌محلی‌سازی را نشان دادند، بنابراین هرگونه تغییر در بیان این ژن‌ها احتمالاً به خطر نارسایی قلبی کمک می‌کند.

MTSS1

MTSS1 برای سرکوبگر متاستاز 1، یک پروتئین اسکلت سلولی که در حفظ ساختار سلولی و مهاجرت نقش دارد، کد می کند. مطالعات متعدد اثر سرکوب کننده تومور MTSS1 را گزارش کرده اند. با این حال، شواهد جدیدتر نشان می دهد که این ژن ممکن است در برخی بیماری های قلبی عروقی نیز نقش داشته باشد.

در مطالعه حاضر، افزایش بیان اسید ریبونوکلئیک پیام رسان (mRNA) متغیر cis rs7461129/MTSS1 در بطن چپ خطر HFrEF را افزایش می دهد. ده ارتباط با یافته های CMR بطن چپ و راست نیز شناسایی شد که 9 تای آنها مستقیماً با یافته های HFrEF مرتبط بودند.

در مجموع، این یافته‌ها نشان می‌دهند که مهار MTSS1 دارای پتانسیل موثر درمانی در برابر نارسایی قلبی، به‌ویژه HFrEF است و تحقیقات بیشتری را ایجاب می‌کند.

ZBTB17

انگشت روی و دامنه BTB حاوی 17 (ZBTB17) برای فاکتور رونویسی انگشت روی و خانواده BTB/POZ (ZBTB) که در تنظیم ژن و تمایز سلولی نقش دارند، کد می کند. در مطالعه حاضر، ZBTB17 ارتباط MR قوی با HFrEF داشت و به طور قابل توجهی در بطن چپ افزایش یافت، بنابراین به طور مشابه نقش بالقوه یک مهارکننده ZBTB17 را در مطالعات کشف دارو در آینده نشان داد.

NFATC2IP

فاکتور هسته‌ای سلول‌های T فعال، پروتئین برهمکنش سیتوپلاسمی ۲ (NFATC2IP) فعالیت فاکتور هسته‌ای پروتئین‌های سلول‌های T فعال (NFAT) را تعدیل می‌کند که در فعال‌سازی سلول‌های T، تولید سیتوکین‌ها و سایر مسیرهای سیگنال‌دهی ایمنی نقش دارند.

در مطالعه حاضر، NFATC2IP با افزایش خطر HFpEF و توده بزرگتر بطن چپ همراه بود. علاوه بر این، ارتباط بین NFATC2IP و افزایش خطر HFpEF با چندین ویژگی بارز HF، که برخی از آنها عبارتند از فشار خون سیستولیک بالا (BP)، سطوح پروتئین واکنشی C (CRP) و مقادیر شاخص توده بدن (BMI) مرتبط بود.

نتیجه گیری

ژن های دیگری که به عنوان اهداف دارویی بالقوه برای HFrEF ظاهر شدند شامل گیرنده اینترلوکین-6 (IL6R)، آدرنو مدولین (ADM) و گیرنده اندوتلین نوع A (EDNRA) هستند، در حالی که لیپوپروتئین (a) (LPA) به عنوان یک هدف برای HFrEF و HFpEF ظاهر شد. برخی از نقاط قوت اصلی مطالعه حاضر شامل تعداد زیادی موارد HFrEF و HFpEF و همچنین استفاده از رویکردهای متعامد متعدد، برای تأیید روابط علی بین خطر نارسایی قلبی و اهداف پروتئین قابل مصرف است.